抽丝剥茧，端粒酶内部细节大揭秘

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我们体内有一种神奇的蛋白酶，它可以修复衰老细胞，可以在细胞中形成新的目标染色体，还具有调控端粒长短的能力……它的名字叫端粒酶。

不过，我们人类还是会衰老，这是因为端粒酶只会在胚胎干细胞等频繁分裂的细胞内处于活跃状态。它在正常成人的细胞内基本都处于休眠状态，因此它不会帮你留住青春。更令人生气的是，它竟然喜欢癌细胞，和90%的人体肿瘤保持着密切联系……

近日，UCLA（加州大学洛杉矶分校）的研究团队在Cell杂志上发表了迄今为止对端粒酶最深入的科学理解，第一次在制造DNA的过程中发现端粒酶。研究人员在将核苷酸添加到催化核内生长的DNA链后立即捕捉到端粒酶，催化核心由端粒酶的逆转录酶和RNA组成。

该研究组拥有生物化学、分子生物学、计算生物学和生物物理学等多个领域成员，他们使用了一种叫做“低温电子显微镜”的技术，这种技术使他们能够非常详细地看到酶，并使用计算模型来解释他们的数据。

Juli Feigon教授评价这次研究：“我们的研究所关注的，不是端粒酶的表面现象，而是探究他的内部组件是如何互相作用来推动端粒酶运作的。”他们的工作就像是拿着高像素的相机，一点点拉近镜头，看到越来越多关于端粒酶的细节。这使我们能够推断出端粒酶的样子，还能推断出它的功能，甚至开发出针对端粒酶特定部分的新药。

以下动图展示了端粒酶催化核心结构的最高层次的细节部分。

此图源于科研团队在Youtube上的视频

链接：https://www.youtube.com/watch?v=gxr1D-t3itQ

加州大学洛杉矶分校博士后Lukas Susac称，这是第一次有了端粒酶的框架和蓝图。以前，我们只知道端粒酶突变会致病，但是并不知道具体是如何产生的。现在我们可以确定，问题出在端粒酶的一个特定的位点上，也许可以由此出发来研究为什么端粒酶“不发作则已，一发作惊人”。

端粒是人类染色体末端的结构，端粒酶的主要工作是维持端粒中的DNA。当端粒酶不活跃时，每次细胞分裂，端粒就变短。当这种情况发生时，端粒最终变得非常短，以至于细胞停止分裂或死亡。

Feigon教授解释说，端粒酶异常活跃的细胞可以持续重建保护性的染色体端粒，而且不会死亡。随着时间的推移，这是有害的，因为DNA损伤累积会破坏细胞。端粒酶在癌细胞中尤其活跃，它能使癌细胞生长和扩散。

端粒酶的组成在四膜虫中是比较知名的，因为四膜虫是最先发现端粒酶和端粒的有机体。端粒酶的中心催化核心在包括人类在内的所有生物体中都是相似的。因此，Feigon的研究组选择使用在淡水池塘中十分常见的嗜热四膜虫进行研究。

端粒酶含有一种特殊的逆转录酶，它有四个主要区域和几个子区域。在这项研究中，他们发现了在端粒酶的逆转录酶中存在一个从未被研究过的大型子区域，称之为TRAP。它的特别之处在于，不是从DNA复制到RNA（典型的DNA生成RNA），而是蛋白质生成RNA（逆转录酶使用RNA合成DNA），其中最著名的是HIV逆转录酶。

其他的逆转录酶可以复制任意的RNA序列并从中合成DNA，而端粒酶的逆转录酶只复制一个特定的六核苷酸RNA，并多次复制成一条长长的DNA链。TRAP在增加染色体末端的DNA片段的过程中起着至关重要的作用，可以防止染色体在每次细胞分裂时缩短。

UCLA的研究组首次报告了TRAP的结构、形状和意义，以及它和其它区域的相互作用。“科学的乐趣正在于此，你会是世界上第一个看到并发现重要事物的人！”Feigon激动地说，“我记得当我们得到这个结构的时候，明白我们已经解决了端粒酶的一个重要部分，并且是唯一关注到这点的人。”

他们将会继续研究这些区域是如何相互作用和交流的。其实在2015年，Feigon团队在Science杂志上发表的一项研究中，描述了一个名为TEN的主要区域的位置。现在，他们进一步发现了TEN和TRAP的结构，勾勒出它们是如何相互作用以及它们如何与端粒酶RNA相互作用。正如研究人员在Cell杂志上评论的那样：很多科学家们将许多突变归因于TEN，实际上曲解了TEN和TRAP的相互作用。

同时，这项研究对抗癌也有所启示。与健康细胞不同，癌细胞会不断繁殖，那么端粒酶势必保持高度活跃。想要让癌细胞停下脚步，首先要针对酶的活性，让它冷静下来。现在，我们更了解端粒酶催化核心结构的细节，又离这个大目标近了一步。

Lukas Susac总结说:“这项研究的重要意义就是，对端粒酶的工作原理以及这些组成部分如何协同工作有了深入的了解。端粒酶是许多生物体中非常重要和独特的酶，现在我们有了具体的目标。每一种相互作用都可能破坏或增强端粒酶的功能，都可能是接下来的研究要点。”