生化前沿｜丝氨酸是“细胞守望者”？对抗癌症的新手段：丝氨酸合成抑制剂

    相信空粉们对于丝氨酸并不陌生，它是一种极性不带电荷R集团的氨基酸。小空考考你，它的英文缩写是什么？（嘿嘿，是Ser哦～）言归正传，小空今天要给大家介绍的是丝氨酸的“新技能”——对！抗！癌症！空粉们心中想必都暗自喊了一句“Are you kidding me！？”放心吧，小空这么诚实，怎么会骗你呢？

    在细胞代谢中，氨基酸不仅仅是作为蛋白质合成的结构单元，还是其他生物合成反应的重要中间体代谢物。

    近日，有研究发现，相比于正常细胞，癌变细胞中普遍出现了与丝氨酸调控机制相关通路的异常，比如mTORC1通路。这一通路以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin,mTOR)为核心，癌细胞会根据自身氨基酸（尤其是丝氨酸）含量是否充足，调节mTOR的含量来调控癌细胞蛋白质的合成和自噬等关键过程。

    想要具体地了解丝氨酸代谢究竟在肿瘤细胞中有什么不同之处，而它又是怎样在对抗癌症的新方法中发挥作用的吗？别急，我们将从以下三个方面来介绍：

    1.丝氨酸在细胞中的代谢过程；

    2.mTORC1通路在癌细胞中的改变；

    3.利用上述原理的治疗方向。

    丝氨酸对细胞合成蛋白质、核苷酸和脂质是必需的。正常细胞可以通过两条路径获取丝氨酸：从细胞外环境中摄取，或由前体物质3-磷酸甘油酸酯经三步酶促反应生成，整个合成过程中的限速酶名为PHGDH（磷酸甘油酸脱氢酶），在三步反应的第一步发挥作用。其中前体物质3-磷酸甘油酸酯可由甘氨酸、谷氨酰胺等转化，也可借助糖酵解获得（回忆一下它在糖酵解反应的哪一步产生？并思考一下可能的合成途径）。

    外界摄入或从头合成的丝氨酸，可以在丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)的催化下重新生成甘氨酸，并将脱下的羟基给予四氢叶酸，进入一个重要的循环——叶酸循环。叶酸循环是细胞内一碳单位的重要代谢途径，是参与糖、脂、蛋白合成的重要反应链。除此之外，叶酸循环中产生的谷胱甘肽，是细胞内抗氧化的主力军。

    丝氨酸也可作为一种上游的信号分子。细胞通过感受胞内外的丝氨酸含量，来调控细胞生长、增殖等生命活动，而这一过程需要通路mTORC1的参与。

    说了这么多，丝氨酸的各种生理功能也好，下游的mTORC1通路也好，这和肿瘤细胞有什么关系呢？别心急，重点来了——（敲黑板！！）

    首先，肿瘤细胞大量利用丝氨酸来调节其生长代谢。直到2012年，研究人员才发现丝氨酸/甘氨酸循环和细胞的快速增殖有关，如降低SHMT活性或限制甘氨酸的摄取会使Hela细胞停留在G1期。另外，三阴性乳腺癌和黑色素瘤细胞中移除PHGDH酶也可从头阻断丝氨酸的合成。换言之，丝氨酸对于肿瘤细胞来说是“必需品”。

（不是很懂？继续往下看 →  )

    mTORC1信号通路以雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）为核心，在调控细胞增殖中发挥核心作用。复合物中的蛋白Rag GTPase用于感受细胞中氨基酸水平，整合营养、生长因子、能量水平和环境压力等信号，以调节细胞代谢的重要过程，如翻译、脂质和核苷酸的生物合成以及自噬。

    （Tips：丝氨酸调控mTORC1活性的关键步骤发生在mTORC1定位的溶酶体表面。RagGTPase是GTP激酶偶联的Rag蛋白异四聚体，在丝氨酸刺激下RagA /B亚基与RagC/D解聚，后者偶联一分子GTP具有激酶活性，进而启动下游的mTOR信号通路。）

    举个例子，如果细胞感受到环境中氨基酸缺乏了，它就会通过mTORC1通路向内部发出信号：“营养不够了！停止生长！”但是如果这一信号转导通路出现异常，比如持续激活，那么细胞就会在营养缺乏的恶劣条件下仍然快速生长、增殖。

    研究发现，mTORC1途径的相关分子的基因突变是癌症中最常见的突变之一。这启示我们可以通过监测mTORC1通路来掌握肿瘤细胞的生长情况。

    在肿瘤细胞中，经观测表明，丝氨酸的从头合成途径(还记得是什么途径吗？)异常活跃。其发生表现为关键酶PHGDH的水平显著升高，这种变化可能是由肿瘤细胞基因的未知突变造成的。PHGDH是丝氨酸合成过程的限速酶，它制约着肿瘤细胞制造丝氨酸的速度。该酶的活跃会导致细胞对丝氨酸饥饿不敏感，若环境中丝氨酸缺乏，被激活的合成通路会大量利用3-磷酸甘油酸酯合成丝氨酸。合成的丝氨酸会持续激活mTORC1通路，导致肿瘤细胞持续地生存、生长、增殖。

    就好比说，市场经济大萧条啦（环境丝氨酸水平低），别的企业因为缺乏活动资金（丝氨酸）都纷纷倒闭（停止生长），而肿瘤细胞是位精明的企业家，有着自己独特的资金渠道，仍然能够获得充足的资金以供企业使用，因此它的企业能够正常运转。

    经过上面的分析，空粉们也都想到了怎么对付肿瘤细胞这种“失控状态”。没错，就是寻找PHGDH酶的抑制药物！科学家们也将研究对准了这一方向，请看：

    研究者Lairson提出假设，如果有一种可以抑制PHGDH的小型分子药物可以干扰癌细胞的代谢，或许就可以帮助开发新的有效癌症疗法，因为现有的药物对正常细胞并无抑制活性。他所在的小组从80万个小分子文库中筛选，终于锁定了一种名为CBR－5884的小分子可以特异性地抑制丝氨酸的合成，其抑制作用高达30%。

    But，这种药物的局限性也很明显，对于PHGDH未高表达的肿瘤细胞，它的治疗作用就不是很理想了。但它在治疗mTORC1通路异常类型的癌症方面的预期效果却是目前最好的。

    怎么样，是不是很期待这种药物的研制成功呢？